Embedded Files
Tartalom
Az őssejtterápia eredete
Az őssejtterápia eredete
Az őssejtterápiák kezdete több mint 70 évre nyúlik vissza. Első alkalmazásuk során, felnőtt őssejteket használtak leukémiás és limfómás betegek életmentő csontvelő-átültetéseinek sikeres végrehajtáshoz. Az áttörést követően kutatások indultak az őssejtterápia lehetőségeiről a legkülönbözőbb sérülések és megbetegedések gyógyítására.
Az őssejt-alapú terápiák idővonala
Az őssejt-alapú terápiák idővonala
Az elsődleges őssejtek klinikai felhasználásának kulcsfontosságú felfedezései és mérföldkövei sötétszürkén vannka kiemelve. Ezek a felnőtt szövetből származó őssejtek, beleértve a hematopoietikus őssejteket (HSC), a mesenchymalis őssejteket (MSC) és a magzati szövetből izolált őssejteket. Ezek az őssejt-alapú terápiák első generációját képviselik.
Közel 10 évvel ezelőtt elkezdődött a pluripotens őssejt- (PSC) származékok klinikai tesztelése, amelyek második generációs őssejtekként kerültek be a klinikára (a kiemelések rózsaszín négyzetekkel). Napjainkban az őssejtek következő generációja (a kiemelések kék négyzetekkel) is részét képezi a klinikai vizsgálatoknak, olyan különböző „mérnöki/sajátos” jellemzőkkel, amelyek kiterjesztik az őssejtek hasznosságát a regeneratív gyógyászaton túl. Világosszürke dobozokban láthatók azok a kulcsfontosságú eszközök, amelyek a következő generációs őssejtek megjelenését eredményezték. CAR , chimeric antigen receptor; hESC, human embryonic stem cell; iPSC, induced pluripotent stem cell; NSC, neural stem cell; OV, oncolytic virus; TALEN, transcription activator- like effector nuclease; TCR , T cell receptor; ZFN, zinc- finger nuclease. Az új kutatási eredményekről itt olvashat bővebben a Nature 2020-ban megjelent cikkében.
Forrás: Kimbrel et al., Next- generation stem cells — ushering in a new era of cell- based therapies, Nature, 2020, https://doi.org/10.1038/s41573-020-0064-x
Ha egy állatot nagy dózisú röntgensugárzásnak tesznek ki, a legtöbb vérképző sejt elhal, és az állat néhány napon belül elpusztul, mivel nem tud új vérsejteket termelni. Az állat azonban megmenthető egy egészséges, immunológiailag kompatibilis, donor csontvelőjéből vett sejttranszfúzióval. A donorsejtek némelyike képes megtelepedni a besugárzott gazdaszervezetben, és tartósan újra ellátni azt hematopoietikus szövettel. Az ilyen kísérletek bizonyítják, hogy a csontvelő vérképző őssejteket is tartalmaz.
Az őssejtek nagy mennyiségben találhatóak meg a csontvelőben: körülbelül 1 sejt 30 000-50 000 sejtmaggal rendelkező sejt (nucleated cells) közül. Egyetlen ilyen sejt, amelyet egy nem megfelelő vérképződéssel rendelkező gazdaegérbe injektálnak, elegendő a teljes vérképző rendszer helyreállításához, teljes vérsejttípus-készletet, valamint friss őssejteket generálva (lásd a vér-és szövetképződés modelljét lent).
Az ilyen , és az ehhez hasonló kísérletek (mesterséges származási markereket használva) megmutatják, hogy a hematopoetikus őssejtek multipotensek, és a vérsejttípusok teljes skáláját (mieloid, és limfoid sejtek), valamint új, önmagához hasonló őssejteket hozhatnak létre.
Besugárzott egér megmentése csontvelősejtek transzfúziójával. Lényegében hasonló eljárást alkalmaznak csontvelő-transzplantációval végzett humán betegek leukémiájának kezelésére.
Forrás: B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, D. Morgan, M. Raff, K. Roberts, and P. Walter, Molecular Biology of the Cell, 6th Edition, 2015, ISBN 978-0-8153-4432-2
Az őssejtek alkalmazásával kapcsolatos kísérletek a mai napig folyamatosan zajlanak és napról-napra több indikációval kapcsolatban kerül klinikailag és tudományosan is bizonyítottá, hogy hatékony terápiás opció a gyógyulás felgyorsításához, a gyógyulás eléréséhez vagy a fájdalom csökkentéséhez. Sokrétű alkalmazásuk miatt ezen terápiás lehetőségek az orvostudomány legizgalmasabb kezelési lehetőségei közé tartoznak.
A vérlemezkék és növekedési faktorok mellett, a csontvelőből készített sűrítmény (BM-MSC) koncentráltan tartalmaz őssejteket.
5 - 6 napos blasztociszta. A korai emlős embriók a blasztociszta stádiumban kétféle sejtet tartalmaznak - a belső sejteket (inner cell mass, ICM ) és a trofektodermális sejtjeket (külső sejtréteg, T). A trofektodermális sejtek a méhlepényt alkotják, a belső sejttömegből pedig azok a speciális sejttípusok (3 csíraréteg, germ layers) fejlődnek ki, amelyek a szervezet szöveteit és szerveit alkotják. A képen a 'C' a citoplazmát (a sejtek belsejét kitöltő, különböző összetevőkből álló folyadék) jelöli.
Forrás: https://www.fertilitysmarts.com/embryo-and-blastocyst-grading-how-does-it-work/2/749
Mik azok az őssejtek, és miért fontosak?
Mik azok az őssejtek, és miért fontosak?
Az őssejtek a szervezet „mestersejtjei”. Jelentős megújulási potenciállal rendelkeznek és számos fajta sejttípusokká fejlődhetnek a testben a korai élet és a növekedés során. A kutatások különböző típusú őssejteket különböztetnek meg [1, 2].
Eredet alapján:
–Embrionális (újszülött) őssejtek: a blasztocisztákban (hólyagcsíra állapotban lévő sejtegyüttes, amelynek egy részéből később kialakul az embrió) találhatóak meg. A fejlődő embrióban az őssejtek az összes specializált magzati szövetté képesek átalakulni.
–Születés utáni, „felnőtt” őssejtek: a felnőtt szervezetben a felnőtt őssejtek és az előd- (progenitor) sejtek belső javítórendszerként szolgálnak, amelyek a használat, szakadás, sérülés vagy betegség következtében elvesztett sejtek pótlását végzik. Felnőtt őssejteket számos szervben és szövetben azonosítottak és általában meghatározott anatómiai helyekhez kapcsolódnak. Ezek az őssejtek nyugalomban maradhatnak hosszú ideig (nem osztódnak), amíg aktiválásra nem kerülnek, hogy a megfelelő sejtekké átalakulva hozzájáruljanak a szövetek karbantartásához és helyreállításához.
Normál megújulási kinetikájuk és jellegzetességeik alapján:
–Vándorló (pl.: hematopoietikus őssejt)
–Helyhez kötött (máj, izom, stb.)
Differenciálódási spektrumuk alapján:
-Totipotens: az összes (embrionális és extraembrionális) szövet és szerv létrehozására képes. A megtermékenyített petesejtet (zigóta) totipotens sejtnek tekintjük. Ez a kiindulási alapja a későbbi élőlénynek, olyan alapítósejt, amiből az egész szervezet létrejön. Az embriógenezis következő fázisában, a hólyagcsíra (blasztociszta) állapotban a sejtek elvesztik totipotens jellegüket.
-Pluripotens: A pluripotens őssejtek csökkent potenciával rendelkező őssejtek, nem képesek extraembrionális szövet létrehozására, de képesek ivarsejtekké, illetve olyak sejtekké differenciálódni amelyek a 3 csírarétegből származnak – ektoderma, endoderma, és mezoderma. A fejlődés későbbi szakaszában a csíralemezek sejtjeiből alakul ki az összes szövet és szerv (a csíralemezek származékairól itt olvashat bővebben):
Ektoderma: A legkülső csíralemez. Két fő származéka a bőr hámja és az idegrendszer. Ide tartozik még a fogzománc, a fogcement, a dentin, a nyelőcső hámja, a szemlencse, a szaglóhám és az ízlelőbimbók.
Mezoderma: A középső csíralemez. Fő származéka a keringési és a vázrendszer pár kivételen kívül. Ide tartozik még a vesék nagy része és a testen belül nagyon sok kötőszöveti elem.
Endoderma: A legbelső csíralemez. Fő származékai az emésztő és légző szervrendszer hámjai. Ide tartozik még a garat, a pajzsmirigy, a húgyhólyag és a vagina hámja.
Az embrionális-őssejtek, pluripotens sejtek. A pluripotens őssejtek képesek differenciálódni a felnőtt test összes sejtjére (az extraembrionális sejtek egy részének kivételével). A szövetekben vagy a szervekben vannak, ahol differenciálódni tudnak az adott szövet vagy szerv speciális sejttípusaivá. Az átalakulási képesség mellett az ilyen sejtek megfelelő kondíciók esetén korlátlan önmegújuló sajátossággal is rendelkeznek.
-Multipotens őssejt: A multipotens őssejtek csökkent potenciával rendelkező őssejtek, a legtöbb szövetben megtalálhatóak, nem képesek ivarsejtek létrehozására, és egy csírarétegből differenciálódnak különböző sejtekké. Ilyenek a szervezet szöveti őssejtjei. A mesenchymális őssejtek (MSC) a legismertebbek multipotens sejtek.
-Oligopotens: Az oligopotens őssejtek képesek önmegújulásra és egy adott szöveten belül 2 vagy több sejttípus kialakítására. A sertés szemfelszíne, beleértve a szaruhártyát is, például olyan oligopotens őssejteket tartalmaz, amelyek a képesek a szaruhártya- és kötőhártyasejtek egyedi kolóniáit generálni. Kolios et al. (2013) a hematopioetikus (vérképző) őssejteket oligopotens őssejteknek nevezi, mivel képesek differenciálódni mind mieloid és limfoid sejtekké. Ugyanakkor Alberts és munkatársai (2015) a hematopoietikus őssejteket multipotens őssejtekként tartja számon tekintve, hogy minden típusú terminálisan differenciált vérsejt (mind mieloid és limfoid), valamint néhány más típusú sejt, például a csontban lévő oszteoklasztok létrehozására is képesek.
-Unipotens őssejt: Az unipotens őssejtek képesek az ön-megújulásra, de csupán egy meghatározott sejttípussá képesek differenciálódni. Ilyenek például az izom őssejtek, amelyek érett izomsejteket tudnak képezni, de más sejttípusokat nem.
A belső sejttömegből származó pluripotens embrionális őssejtek (ESC) képesek differenciálódni valamennyi szomatikus sejtvonal/sejttípus (somatic cell lineages) sejtjévé. Ezzel szemben a multipotens sejtek csak a hozzájuk tartozó sejttípusokká tudnak differenciálódni. Például a hematopoietikus őssejtekből vérsejtek, míg az idegi őssejtekből (Neural SCs) az idegrendszer sejtjei keletkeznek.
Forrás: Weger et al., Stem cells and the circadian clock, Developmental Biology, 2017
Progenitor sejtek
Progenitor sejtek
Míg az őssejtek különféle sejtekké, addig a progenitor sejtek egy meghatározott sejttípussá, az ún. „cél” sejttípusukra tudnak differenciálódni. A legfontosabb különbség az őssejtek és a progenitor sejtek között az, hogy az őssejtek korlátlan ideig képesek replikálódni, míg a progenitor sejtek csak korlátozott számú alkalommal osztódnak. A pontos meghatározással kapcsolatos vita továbbra is fennáll, és a koncepció még mindig fejlődik.
Hasonlóan az őssejtekhez, a legtöbb progenitor sejt is oligopotens, de a progenitorok a sejtdifferenciálódás egy későbbi szakaszában, az őssejtek és a teljesen differenciált sejtek „között” vannak. Az, hogy milyen potenciállal rendelkeznek, a "szülő" őssejtjük típusától és a sejtigénytől (niche) is függ. A kutatások szerint a progenitor sejtek mozgékonyak, és képesek a szövethez vándorolni, ahol szükség van rájuk.
A „progenitor sejt” és az „őssejt” kifejezések alatt néha ugyanazt értik.
A progenitor sejtek is felhasználhatók az orvostudományban. A Boston Children’s Hospital kutatói például a vér és az izom progenitor sejtekben rejlő potenciált tanulmányozzák a szívbillentyűk, valamint a vérerek és a szív elektromosan vezető szöveteinek felépítésében.
A vér- és szövetképződés modellje. Egy multipotens őssejt több multipotens őssejtet, vagy progenitor sejtet hoz létre. A multipotens őssejtek önmegújulóak, míg a progenitor sejtek csupán korlátozott számú osztódásra képesek mielőtt érett sejtekké differenciálódnának. Az osztódásuk során a progenitorok fokozatosan specializálódnak azon sejttípusokra amelyeket létrehozhatnak.
Felnőtt emlősökben az ábrán jelzett összes sejt többnyire a csontvelőben fejlődik ki – kivéve a T-limfocitákat, amelyek (a képen jelzett módon) a csecsemőmirigyben fejlődnek, valamint a makrofágokat és az oszteoklasztokat, amelyek a vér monocitáiból képződnek.
Forrás (átdolgozva): https://www.immunology.org/public-information/bitesized-immunology/organs-and-tissues/bone-marrow
B. Alberts, A. Johnson, J. Lewis, D. Morgan, M. Raff, K. Roberts, and P. Walter, Molecular Biology of the Cell, 6th Edition, 2015, ISBN 978-0-8153-4432-2
Stroma sejtek vagy más néven: mesenchymális őssejtek (MSC)
Stroma sejtek vagy más néven: mesenchymális őssejtek (MSC)
A mesenhymális őssejtek (MSC), differenciálatlan sejtek, amelyek képesek az ön-megújításra és különböző irányú differenciálódásra más típusú sejtekké. Az őssejtek serkenthetik a sérült szövet helyreállítását, a porcok, ínak, szalagok, csontok és rostos kötőszövetek képződését.
A felnőttkori vérképzés helyszínén, a csontvelőben találjuk a (hematopoietikus sejtek mellett a működésükhöz nélkülözhetetlen mikrokörnyezetet biztosító) heterogén összetételű csontvelői stromaállományt. Azokat a multipotens őssejteket, amelyekből a stroma (egy szövet vagy szerv szerkezeti vagy összekötő szerepet betöltő része) összes sejttípusa kialakulhat, mesenchymális őssejtneknek vagy más néven stroma őssejteknek nevezik. A stroma sejttípusai lehetnek:
kronodciták - porcképződés (chondrocytes, cartilage generation),
oszteoblasztok - csontképződés (osteoblasts, bone formation),
adipociták - zsírszövet (adipocytes, adipose),
miociták – izomszövet (myocytes, muscle),
endoteliális sejtek - érrendszer, keringés (endothelial cells), és
fibroblasztok - kötőszövet (fibroblasts).
Az MSC-knek mind gyulladáscsökkentő, mind pedig proinflammatorikus hatásuk is lehet, lehetővé téve az immunrendszeri rendellenességek és gyulladásos betegségek széles skálájának kezelését.
A csontvelőből származó MSC-ket (BM-MSC) a legjobb sejtforrásnak tekintik és szabványként szolgálnak a más forrásokból (pl. zsírszövet) származó MSC-k összehasonlításához [Ullah I. et al., Human mesenchymal stem cells - current trends and future prospective, Bioscience Reports, 2015].
A mesenchymális őssejtek a fent felsorolt stroma sejteken kívül idegsejtekké, asztrocytákká, inzulintermelő bétasejtekké, szív- és harántcsíkolt izom-, ín-, máj-, vagy vesesejtekké alakulhatnak, sokszor a csíralemezek által alkotott korlátokat is átlépve. Az MSC forrásai lehetnek: csontvelő, zsírszövet, köldökvér, amnionfolyadék, placenta, fog-pulpa, inak, szinoviális hártya, vázizom környezet, perifériális vér.
60 000 multipotens őssejtel a gyógyulás felé
60 000 multipotens őssejtel a gyógyulás felé
Kezelések a csonvelőből nyert multipotens sejtekkel
Kezelések a csonvelőből nyert multipotens sejtekkel
Terápiás szempontból a szöveti őssejtek közül legígéretesebbnek talán az MSCk vizsgálata tűnik: ezek a sejtek könnyen izolálhatóak és tenyészthetőek- a csontvelő mellett számos más, könnyen hozzáférhető mesenchymális eredetű szövetből, például zsírszövetből is kinyerhetők-, in vitro, illetve in vivo kísérletekben is meglepően plasztikusnak tűnnek.
Az MSC-k klinikai alkalmazása alapvetően négy kulcsfontosságú biológiai tulajdonságuknak tulajdonítható [3]:
szövetsérülést követően a gyulladásos helyekre be tudnak jutni (az injekció beadásakor),
többféle sejttípusra tudnak differenciálódni, köztük porc, izom, csont, kötőszövet és zsírsejtek,
különféle bioaktív molekulákat választanak ki, ezáltal serkentik a sérült sejtek regenerálódását,
elnyomják a gyulladást és immunmoduláló képességgel bírnak.
A csontvelőből származó MSC-k jellemzői miatt fontos szerepük van a regeneratív gyógyászatban. Ezen főbb jellemzők:
a csontvelőből való könnyű izolálás immunológiai probléma nélkül,
lehetőség rövid időn belüli in vitro kitenyésztésre,
biológiai tartóssága minimális hatásvesztéssel az ellátás helyén (point-of- care),
az autológ vagy allogén terápiák során nincsenek kimutatható súlyos mellékhatások.
Az MSC-k biztonságos használata végett, széles körben tesztelik őket klinikai vizsgálatok során, és hatékony terápiás módszert jelentenek számos betegség kezelésében. Jelenleg több mint 130 regisztrált/folyamatban lévő klinikai vizsgálat folyik a csontvelőből származó MSC-alapú sejtterápia lehetőségeinek feltárására világszerte (www.clinicaltrials.gov).
Az PainCare Technologies validált rendszerével előállított autológ csonvelőből nyert őssejt szérum injekciónként átlagosan kb. 60 000 mesenchymális őssejtet tartalmaz (a független laboratoriumi mérések összefoglalóját itt olvashatja el). A beavatkozás során az őssejt koncentrátumot befecskendezik a test sérült területeire, ahol azok elősegítik a regenerációt és a gyógyulást. Ezek a terápiák biztonságos, nem sebészeti kezelési lehetőséget jelentenek a legtöbb krónikus fájdalom, sebkezelés és esztétikai rendellenesség esetén.
A mozgásszervi őssejt kezelések kutatási eredményeit a lenti táblázatban foglaltuk össze. A táblázatot folyamatosan frissítjük.
Forrás:
Dr. Balogh Péter és Dr. Engelmann Péter, Transzdifferenciáció és regeneratív medicina – 7. előadás
Kiss Judit, A mesenchymális őssejtek regeneratív és immunmoduláló hatása, ELTE TTK Biológia Doktori Iskola Strukturális és funkcionális biológia Doktori Program
Bhat el at., Expansion and characterization of bone marrow derived human mesenchymal stromal cells in serum‑free conditions, Nature, 2021, https://doi.org/10.1038/s41598-021-83088-1
Őssejtkutatási eredmények mozgásszervi megbetegedésekben - Áttekintés
Őssejtkutatási eredmények mozgásszervi megbetegedésekben - Áttekintés
Publikációk az őssejt- és PRP terápiákról - mozgásszervi megbetegedések
Publikációk az őssejt- és PRP terápiákról - mozgásszervi megbetegedések
A szerzőre kattintva a publikáció betöltődik
Stem Cell and PRP_Studies_Musculoskeletal_2022.xlsxPage updated
Report abuse